Achttien jaar na de eerste 'missie van God' van de Blues Brothers komt Elwood Blues (Dan Aykroyd) vrij en ontdekt dat er al die jaren veel is veranderd. Zijn maatje Jack is dood, zijn band is uit elkaar en het weeshuis waar hij is opgegroeid, is gesloopt. Het is al snel duidelijk voor Elwood dat hij een nieuwe missie te volbrengen heeft...