Op 8 februari 2007 bezwijkt Anna Nicole Smith aan een fatale combinatie van medicijnen. Ze was 39 en moeder van een vijf maanden oude dochter. Hoe kwam het zover? In Anna Nicole staat het leven van de Playmate en actrice centraal, vanaf haar zeventiende tot aan haar dood. De film volgt haar tijdens haar mislukte huwelijk op jonge leeftijd, haar periode als stripdanseres in Las Vegas, haar ontdekking door Playboy's Hugh Hefner, haar tweede huwelijk, haar filmcarriere en de tragische dood van haar zoon Daniel.