Maak je klaar om je lachspieren te trainen voor Eddie Murphy, die maar liefst zeven rollen speelt in de beste prestatie uit zijn carrière. Murphy schittert onder andere als Dr. Sherman Klump, een vriendelijke, briljante, ietwat last van overgewicht hebbende, genetica professor. Wanneer de mooie Carla Purty op de universiteit les komt geven, wordt Sherman prompt straalverliefd en zoekt wanhopig naar middelen om zijn 200 kilo zware lichaam terug te brengen naar algemeen geaccepteerde normen en zo haar hart te winnen. Hij neemt een slok van zijn experimentele vetverminderend serum en verandert in Buddy Love, een gladde afgetrainde Don Juan. Helaas blijken zowel het serum als Buddy Love niet in de hand te houden te zijn en Sherman constateert tot zijn verschrikking dat hij een monster heeft gemaakt. Kan Sherman zijn afschuwelijke alter ego nog stoppen voor het te laat is of wint Buddy de strijd?