Vervolg op het zeer succesvolle eerste deel! In Mean Girls 2 vindt het verhaal wederom op high school plaats. Student Jo stemt ermee in om bevriend te worden met het buitenbeentje, Abby, op verzoek van Abby's rijke vader. In ruil voor de vriendschap zullen alle kosten voor Jo worden vergoed om naar de universiteit van haar dromen te gaan. Jo en Abby worden samen de "mean girls" van de school, ook wel "the Plastics". Maar dan komt Abby erachter dat haar vriendschap gebaseerd is op een leugen...